Состав Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения 1 фл. активное вещество: бортезомиб 3/3,5 мг вспомогательные вещества: маннитол — 30/35 мг; азот — q.s./q.s. растворитель (натрия хлорид, раствор для инъекций 0,9%), состав на 1 мл: натрия хлорид 9 мг вода для инъекций до 1 мл Фармакологическое действие Фармакологическое действие — противоопухолевое. Способ применения и дозы Только для в/в и п/к введения. При интратекальном введении были зафиксированы случаи смерти. При в/в введении концентрация раствора должна составлять 1 мг/мл. При п/к введении концентрация раствора должна составлять 2,5 мг/мл. Концентрация раствора должна рассчитываться очень тщательно в связи с различием концентраций раствора для в/в введения и раствора для п/к введения. Монотерапия Рецидивирующая множественная миелома и рецидивирующая мантийноклеточная лимфома Милатиб вводится в/в струйно в течение 3–5 с или п/к. Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела два раза в неделю в течение 2 нед (дни 1, 4, 8 и 11-й) с последующим 10-дневным перерывом (дни 12–21-й). Между введением последовательных доз препарата Милатиб должно пройти не менее 72 ч. Степень клинического ответа рекомендуется оценивать после проведения 3-го и 5-го циклов лечения. В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение 2 дополнительных циклов лечения. При длительности лечения более 8 циклов Милатиб можно применять по стандартной схеме или по схеме поддерживающей терапии — еженедельно в течение 4 нед (дни 1, 8, 15, 22-й) с последующим 13-дневным периодом отдыха (дни 23–35-й). Пациентам, у которых терапия препаратом Милатиб не дала клинического ответа (прогрессирование или стабилизация заболевания после 2-го или 4-го циклов соответственно), может быть назначена комбинация высоких доз дексаметазона с препаратом Милатиб. В этом случае 40 мг дексаметазона назначается перорально с каждой дозой препарата Милатиб: 20 мг в день введения препарата Милатиб и 20 мг в следующий день после введения препарата Милатиб. Таким образом, прием дексаметазона производят в 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12-й день, суммарно 160 мг за 3 нед. Коррекция дозы и возобновление терапии. При развитии гематологической токсичности 4-й степени или любого негематологического токсического эффекта 3-й степени, за исключением нейропатии, лечение препаратом Милатиб следует приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение препаратом Милатиб можно возобновить в дозе, сниженной на 25% (дозу 1,3 мг/м2 снижают до 1 мг/м2; дозу 1 мг/м2 снижают до 0,7 мг/м2). При появлении связанной с применением препарата Милатиб нейропатической боли и/или периферической сенсорной нейропатии дозу препарата изменяют в соответствии с таблицей 1. Отмечались случаи возникновения вегетативной нейропатии тяжелой степени, приводящие к прекращению или приостановлению терапии. У больных с тяжелой нейропатией в анамнезе Милатиб можно применять только после тщательной оценки соотношения риск/польза. Таблица 1 Рекомендуемое изменение дозы при развитии вызванной препаратом Милатиб нейропатической боли и/или периферической сенсорной или двигательной нейропатии Тяжесть периферической нейропатии Изменение дозы и частоты введения 1-я степень (парестезия, слабость и/или угасание рефлексов) без боли или утраты функции Доза и режим введения не требуют коррекции 1-я степень с болью или 2-я степень (нарушение функции, но не повседневной активности) Снизить дозу до 1 мг/м2 или изменить режим введения на 1,3 мг/м2 1 раз в неделю 2-я степень с болью или 3-я степень (нарушение повседневной активности) Приостановить применение препарата Милатиб до исчезновения симптомов токсичности. После этого возобновить лечение, снизив дозу препарата Милатиб до 0,7 мг/м2 и уменьшив частоту введения до 1 раза в неделю 4-я степень (сенсорная нейропатия, приводящая к инвалидности или двигательная нейропатия, угрожающая жизни или приводящая к параличу) Прекратить применение препарата Милатиб Комбинированная терапия Множественная миелома у пациентов, ранее не получавших лечение, и которые не являются кандидатами на проведение трансплантации стволовых клеток Рекомендуемая доза в комбинации с мелфаланом и преднизоном. Лекарственный препарат вводят в/в струйно или п/к в комбинации с мелфаланом и преднизоном, принимаемыми внутрь. Проводят девять 6-недельных циклов, как показано в таблице 2. В циклах 1–4 Милатиб применяют 2 раза в неделю (дни 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32-й), а в циклах 5–9 — 1 раз в неделю (дни 1, 8, 22 и 29-й). Таблица 2 Рекомендуемая схема дозирования препарата Милатиб, применяемого в комбинации с мелфаном и преднизоном у пациентов с ранее нелеченной множественной миеломой, которым не показано проведение трансплантации стволовых клеток Милатиб 2 раза в неделю (циклы 1–4) Препарат/Неделя 1 2 3 4 5 6 Милатиб (1,3 мг/м2) Дни 1-й и 4-й Дни 8-й и 11-й Период отдыха Дни 22-й и 25-й Дни 29-й и 32-й Период отдыха Мелфан (9 мг/м2) Преднизон (60 мг/м2) Дни с 1-го по 4-й Период отдыха Милатиб 1 раз в неделю (циклы 5–9) Препарат/Неделя 1 2 3 4 5 6 Милатиб (1,3 мг/м2) День 1-й День 8-й Период отдыха День 22-й День 29-й Период отдыха Мелфан (9 мг/м2) Преднизон (60 мг/м2) Дни с 1-го по 4-й Период отдыха Коррекция дозы при комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном. Перед началом нового цикла лечения: - содержание тромбоцитов должно быть ?70000/мкл; - абсолютное число нейтрофилов (АЧН) ?1000/мкл; - негематологическая токсичность должна снизиться до 1-й степени или до исходного уровня. Таблица 3 Коррекция дозы при последующих циклах лечения Токсичность Коррекция или отсрочка дозы Гематологическая токсичность в ходе предыдущего цикла: - длительная нейтропения или тромбоцитопения 4-й степени, либо тромбоцитопения с кровотечением В следующем цикле дозу мелфалана следует уменьшить на 25% - содержание тромбоцитов ?30000/мкл или АЧН ?750/мкл в день введения препарата Милатиб (кроме 1-го дня) Отложить введение препарата Милатиб - несколько отсрочек введения препарата Милатиб в одном цикле (?3 раз при введении 2 раза в неделю или ?2 раз при введении 1 раз в неделю) Дозу препарата Милатиб снижают на 1 ступень (с 1,3 до 1 мг/м2; с 1 до 0,7 мг/м2) Негематологическая токсичность ?3-й степени Применение препарата Милатиб откладывают до снижения негематологической токсичности до 1-й степени или до исходного уровня. После этого лечение препаратом Милатиб можно возобновить в дозе, сниженной на 1 ступень (с 1,3 до 1 мг/м2; с 1 до 0,7 мг/м2). При развитии нейропатической боли и/или периферической нейропатии, связанной с применением препарата Милатиб, введение очередной дозы откладывают и/или корректируют дозу, как описано в таблице 1 Множественная миелома у пациентов, ранее не получавших лечение, и которые являются кандидатами на проведение трансплантации стволовых клеток Рекомендуемая доза. Рекомендуемая начальная доза бортезомиба при применении в комбинации с другими лекарственными препаратами составляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела 2 раза в неделю в течение 2 нед (дни 1, 4, 8 и 11-й) с последующим перерывом продолжительностью 10–18 дней, что составляет 1 цикл лечения. Необходимо провести от 3 до 6 таких циклов. Между введением последовательных доз препарата Милатиб должно пройти не менее 72 ч. Коррекцию дозы у пациентов, которым показано проведение трансплантации стволовых клеток, необходимо проводить согласно рекомендациям, описанным в таблице 1. Указания по дозированию лекарственных препаратов, применяемых в комбинации с препаратом Милатиб, приведены в соответствующих инструкциях по медицинскому применению. Рецидивирующая множественная миелома Рекомендуемая доза при применении в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином. Указания по дозе и коррекции дозы препарата Милатиб описаны выше в подразделе «Монотерапия». Пегилированный липосомальный доксорубицин применяется в дозе 30 мг/м2 в 4-й день 3-недельного цикла приема препарата Милатиб в виде в/в инфузии продолжительностью 1 ч сразу после введения бортезомиба. Рекомендуемая доза при применении в комбинации с дексаметазоном. Указания по дозе и коррекции дозы препарата Милатиб описаны выше в подразделе «Монотерапия». Дексаметазон принимается внутрь в дозе 20 мг/сут в день введения препарата Милатиб и на следующий за ним день. Повторная терапия множественной миеломы В случае рецидива у пациентов, ранее ответивших на терапию препаратом Милатиб (монотерапия или комбинированная терапия), необходимо начинать терапию с самой высокой переносимой дозы. Указания по дозированию описаны в подразделе «Монотерапия». Ранее нелеченая мантийноклеточная лимфома Рекомендуемая доза при применении в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном. Указания по дозе и коррекции дозы препарата Милатиб описаны выше в подразделе «Монотерапия». Необходимо провести 6 циклов терапии бортезомибом. В случае если у пациента ответ на терапию впервые наблюдается во время 6-го цикла, рекомендуется провести еще 2 дополнительных цикла терапии препаратом Милатиб. В 1-й день каждого 3-недельного цикла терапии препаратом Милатиб необходимо вводить следующие лекарственные препараты в виде в/в инфузий: ритуксимаб в дозе 375 мг/м2, циклофосфамид в дозе 750 мг/м2 и доксорубицин в дозе 50 мг/м2. Преднизон принимается внутрь в дозе 100 мг/м2 в дни 1, 2, 3, 4 и 5-й каждого цикла терапии препаратом Милатиб. Коррекция дозы во время терапии ранее нелеченой мантийноклеточной лимфомы. Перед началом нового цикла лечения (кроме 1-го цикла): - содержание тромбоцитов должно быть ?100000/мкл и АЧН ?1500/мкл; - концентрация Hb должна быть ?8 г/дл (?4,96 ммоль/л); - негематологическая токсичность должна снизиться до 1-й степени или до исходного уровня. При развитии гематологической токсичности 3-й степени или любого негематологического токсического эффекта 3-й степени, за исключением нейропатии, лечение препаратом Милатиб следует приостановить. Указания по коррекции дозы приведены в таблице 4. Таблица 4 Коррекция дозы во время терапии у пациентов с ранее нелеченной мантийноклеточной лимфомой Токсичность Коррекция или отсрочка дозы Гематологическая токсичность: - нейтропения ?3-й степени с лихорадкой или нейтропения 4-й степени продолжительностью более 7 дней, содержание тромбоцитов ?10000/мкл Терапия препаратом Милатиб должна быть приостановлена на срок до 2 нед до момента, когда у пациента будут наблюдаться следующие показатели: АЧН ?750/мкл, содержание тромбоцитов ?25000/мкл. Если после приостановки терапии токсичность не разрешается до описанных выше показателей, то терапию необходимо полностью прекратить. Если токсичность разрешается до показателей: АЧН ?750/мкл, содержание тромбоцитов ?25000/мкл, то доза препарата Милатиб должна быть снижена на 1 ступень (с 1,3 до 1 мг/м2; с 1 до 0,7 мг/м2) - содержание тромбоцитов <25000/мкл или АЧН <750/мкл в день введения препарата Милатиб (кроме 1-го дня) Отложить введение препарата Милатиб Негематологическая токсичность ?3-й степени Применение препарата Милатиб откладывают до снижения негематологической токсичности до 2-й степени или ниже. После этого лечение препаратом Милатиб можно возобновить в дозе, сниженной на 1 ступень (с 1,3 до 1 мг/м2; с 1 до 0,7 мг/м2). При развитии нейропатической боли и/или периферической нейропатии, связанной с применением препарата Милатиб, введение очередной дозы откладывают и/или корректируют дозу, как описано в таблице 1 Особые группы пациентов Нарушение функции почек. Степень нарушения функции почек не влияет на фармакокинетику препарата Милатиб. Поэтому для больных с почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Поскольку диализ может снижать концентрацию препарата Милатиб в крови, то его следует вводить после проведения диализа. Нарушение функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени не требуется изменение начальной дозы. Следует назначать рекомендуемую дозу. Пациентам с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени следует назначать Милатиб в уменьшенной дозе (таблица 5). Таблица 5 Рекомендуемые изменения начальной дозы препарата Милатиб у пациентов с нарушениями функции печени Степень тяжести нарушений функции печени Концентрация билирубина Активность АСТ Изменение начальной дозы Легкая ?1?ВГН >ВГН Не требуется >1–1,5?ВГН Любая Не требуется Средняя >1,5–3?ВГН Любая Требуется назначать Милатиб в уменьшенной дозе 0,7 мг/м2 в течение 1-го цикла. Следует рассмотреть возможность увеличения дозы до 1 мг/м2 или дальнейшее уменьшение дозы до 0,5 мг/м2 в последующих циклах в зависимости от переносимости пациентом Тяжелая >3?ВГН Любая Способ применения Милатиб является противоопухолевым препаратом. При приготовлении раствора и обращении с препаратом следует проявлять осторожность. Следует соблюдать соответствующие меры асептики. Рекомендуется пользоваться перчатками и другой защитной одеждой для предотвращения контакта с кожей. Препарат нельзя смешивать с другими ЛС, за исключением 0,9% раствора натрия хлорида. Для в/в введения. Содержимое флакона растворяют в 3 мл 0,9% раствора натрия хлорида для дозировки 3 мг и в 3,5 мл 0,9% раствора натрия хлорида для дозировки 3,5 мг. Соответственно, концентрация приготовленного раствора для в/в введения должна составлять — 1 мг/мл. Приготовленный раствор должен быть прозрачным и бесцветным. При обнаружении механических включений или изменении цвета приготовленный раствор использовать нельзя. Полученный раствор вводят путем в/в болюсной инъекции длительностью 3–5 с через периферический или центральный венозный катетер, который затем промывают 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций. Для п/к введения. Содержимое флакона растворяют в 1,2 мл 0,9% раствора натрия хлорида для дозировки 3 мг и в 1,4 мл 0,9% раствора натрия хлорида для дозировки 3,5 мг. Соответственно, концентрация приготовленного раствора для п/к введения должна составлять — 2,5 мг/мл. Приготовленный раствор должен быть прозрачным и бесцветным. При обнаружении механических включений или изменении цвета приготовленный раствор использовать нельзя. Полученный раствор вводят п/к в область бедра (правое или левое) или в область живота (справа или слева). Необходимо постоянно менять место введения препарата. Каждая последующая инъекция должна вводиться на расстоянии как минимум 2,5 см от места предыдущей инъекции. Нельзя вводить препарат в чувствительные области, поврежденные области (покраснения, синяки), а также области, где введение иглы затруднено. В случае возникновения местных реакций в области п/к введения препарата Милатиб можно использовать менее концентрированный раствор для п/к введения (1 мг/мл вместо 2,5 мг/мл; для этого содержимое флакона растворяют в 3 мл 0,9% раствора хлорида натрия для дозировки 3 мг и в 3,5 мл 0,9% раствора натрия хлорида для дозировки 3,5 мг). Форма выпуска Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения, 3 и 3,5 мг. Лиофилизат, содержащий 3 или 3,5 мг бортезомиба, помещают во флаконы темного нейтрального стекла вместимостью 10 мл. Флаконы герметично укупоривают пробками из резины и колпачками алюминиево-пластиковыми. По 5 мл растворителя (Натрия хлорид, раствор для инъекций 0,9%) помещают в ампулы нейтрального стекла, имеющие кольцо или точку разлома для вскрытия. 1 фл. с препаратом, 1 амп. с растворителем помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки ПВХ. 1 контурную ячейковую упаковку помещают в картонную пачку. Комплект рассчитан на одну инъекцию.