Лекарственная форма Гель для наружного применения 0.1% однородный, опалесцирующий.   Состав эстрадиол (в форме гемигидрата)1 мг   Вспомогательные вещества: карбомеры (карбопол 974Р), троламин, пропиленгликоль, этанол 96%, вода очищенная - до 1 г.   Фармакодинамика Эстрогенный препарат для наружного применения. Активный ингредиент - синтетический 17?-эстрадиол, химически и биологически идентичен эндогенному человеческому эстрадиолу (образующемуся в организме женщин начиная с первой менструации вплоть до менопаузы), вырабатываемому яичниками. В клетках органов, на которые направлено действие гормонов, эстрогены образуют комплекс со специфическими рецепторами (обнаружены в различных органах - в матке, влагалище, мочеиспускательном канале, молочной железе, печени, гипоталамусе, гипофизе); комплекс рецептор-лиганд взаимодействует с эстрогенэффекторными элементами генома и специфическими внутриклеточными протеинами, индуцирующими синтез и-РНК, протеинов и высвобождение цитокинов и факторов роста.   Оказывает феминизирующее влияние на организм. Стимулирует развитие матки, маточных труб, влагалища, стромы и протоков молочных желез, пигментацию в области сосков и половых органов, формирование вторичных половых признаков по женскому типу, рост и закрытие эпифизов длинных трубчатых костей. Способствует своевременному отторжению эндометрия и регулярным кровотечениям, в больших концентрациях вызывает гиперплазию эндометрия, подавляет лактацию, угнетает резорбцию костной ткани, стимулирует синтез ряда транспортных белков (тироксинсвязывающий глобулин, транскортин, трансферрин, протеин, связывающий половые гомоны), фибриногена. Оказывает прокоагулянтное действие, индуцирует синтез в печени витамин К-зависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX, X), снижает концентрацию антитромбина III.   Повышает концентрации в крови тироксина, железа, меди. Оказывает антиатеросклеротическое действие, увеличивает содержание ЛПВП, уменьшает ЛПНП и холестерина (уровень триглицеридов возрастает). Модулирует чувствительность рецепторов к прогестерону и симпатическую регуляцию тонуса гладкой мускулатуры, стимулирует переход внутрисосудистой жидкости в ткани и вызывает компенсаторную задержку натрия и воды. В высоких дозах препятствует деградации эндогенных катехоламинов, конкурируя за активные рецепторы КОМТ.   После менопаузы в организме образуется только незначительное количество эстрадиола (из эстрона, находящегося в печени и в жировой ткани). Снижение содержания вырабатываемого в яичниках эстрадиола сопровождается у многих женщин сосудодвигательной и терморегулирующей нестабильностью (приливы крови к коже лица), расстройствами сна, а также прогрессирующей атрофией органов мочеполовой системы.   Вследствие дефицита эстрогенов развивается остеопороз (главным образом позвоночника). После приема внутрь большее количество эстрадиола, прежде чем попасть в кровоток, метаболизируется в просвете (микрофлорой) и стенке кишечника, а также в печени (что приводит к нефизиологически высоким концентрациям эстрона в плазме, а при длительной терапии - к кумуляции эстрона и эстрона сульфата). Последствия накопления этих метаболитов в организме в течение длительного времени еще не выяснены. Известно, что пероральное применение эстрогенов вызывает повышение синтеза белков (в т.ч. ренина), что приводит к повышению АД.   Фармакокинетика Всасывание и распределение   При нанесении геля спирт быстро испаряется, и эстрадиол проникает через кожу, при этом его большая часть попадает в системный кровоток сразу, а некоторое количество эстрадиола задерживается в подкожной клетчатке и высвобождается в системный кровоток постепенно. Нанесение Дивигеля на площадь 200-400 см2 (размер одной или двух ладоней) не влияет на количество абсорбированного эстрадиола. Однако если Дивигель наносится на большую площадь, то степень всасывания значительно снижается.   Биодоступность Дивигеля составляет 82%.   При трансдермальном применении Дивигеля в дозе 1 мг эстрадиола (1 г Дивигеля) Cmax в плазме крови составляет приблизительно 157 пмоль/л, средняя концентрация - 112 пмоль/л, минимальная концентрация - 82 пмоль/л.   Не кумулирует.   Метаболизм и выведение   Трансдермальное нанесение позволяет избежать первой стадии печеночного метаболизма, благодаря этому колебания концентрации эстрогена в плазме крови при применении Дивигеля незначительны.   Метаболизм 17?-эстрадиола подобен метаболизму естественных эстрогенов. В крови почти полностью связывается с белком-переносчиком. Подвергается эффекту "первого прохождения" через печень, где метаболизируется до менее активных продуктов - эстрона и эстриола. Выделяется с желчью в просвет тонкой кишки и повторно абсорбируется. Окончательно теряет активность в результате окисления в печени.   Во время лечения Дивигелем соотношение эстрадиол/эстрон сохраняется на уровне 0.4-0.7.   Выведение   Выводится в основном почками в виде сульфатов и глюкуронидов, в моче также обнаруживаются небольшие количества эстрадиола, эстрона и эстриола.   Побочные действия Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, мигрень, головокружения, депрессия, хорея.   Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение АД, тромбофлебит.   Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, желудочные колики, метеоризм, боль в эпигастральной области, холестатическая желтуха, холелитиаз.   Аллергические реакции: в месте нанесения - сыпь, раздражение кожи, гиперемия кожи, контактный дерматит.   Со стороны репродуктивной системы: метроррагия, скудные кровянистые выделения, увеличение размеров лейомиомы матки, гиперплазия эндометрия (при назначении без комбинации с прогестероном), карцинома эндометрия (у женщин с интактной маткой после менопаузы), склероз яичников при длительном применении, изменение либидо.   Со стороны эндокринной системы: нагрубание (напряжение и/или увеличение) молочных желез, увеличение массы тела, снижение толерантности к углеводам.   Со стороны обмена веществ: задержка натрия, кальция и воды (отеки) при длительном применении; приступы порфирии.   Прочие: нарушение зрения (изменение кривизны роговицы), хлоазма, меланодермия, вагинальный кандидоз.   Особенности продажи рецептурные   Показания — заместительная гормональная терапия при симптомах дефицита эстрогена;   — лечение климактерического синдрома, связанного с естественной или искусственной менопаузой, развившейся вследствие хирургического вмешательства.   Противопоказания — рак молочной железы (диагностированный, подозреваемый или в анамнезе);   — диагностированные или подозреваемые эстрогенозависимые злокачественные опухоли яичников, матки, эндометрия;   — доброкачественные и злокачественные новообразования половых органов (рак шейки и тела матки, миома матки, рак вульвы, рак яичников) у женщин в возрасте до 60 лет   — доброкачественные новообразования молочной железы у женщин в возрасте до 60 лет;   — вагинальные кровотечения неясной этиологии и склонность к маточным кровотечениям;   — гиперплазия эндометрия;   — опухоли гипофиза;   — диффузные заболевания соединительной ткани;   — воспалительные заболевания женских половых органов (сальпингоофорит, эндометрит);   — гиперэстрогенная стадия климактерического периода;   — спонтанные тромбоэмболические заболевания вен (в т.ч. в анамнезе);   — тромбоз глубоких вен, легочная эмболия (в т.ч.в анамнезе);   — тромбофлебит и острый тромбофлебит (в т.ч. в анамнезе)   Лекарственное взаимодействие Эстрадиол повышает эффективность гиполипидемических средств; ослабляет эффект препаратов мужских половых гормонов; гипогликемических, диуретических, гипотензивных препаратов и антикоагулянтов; снижает толерантность к глюкозе (коррекция дозы гипогликемических препаратов).   Метаболизм эстрадиола ускоряется при одновременном приеме с барбитуратами, транквилизаторами (анксиолитики), опиоидными анальгетиками, средствами для наркоза, некоторыми противоэпилептическими средствами (карбамазепин, фенитоин), индукторами микросомальных ферментов печени; растительными препаратами, содержащими траву зверобоя продырявленного (трава святого Джона).   Концентрация эстрадиола в крови также снижается при одновременном применении фенилбутазона и некоторых антибиотиков (ампициллин, рифампицин, рифабутин) и противовирусных препаратов (невирапин, эфавиренз), что связано с изменениями микрофлоры кишечника   Действие эстрадиола повышается на фоне приема фолиевой кислоты и препаратов щитовидной железы Дозировка Дивигель назначают для длительной и циклической терапии. Начальная доза, как правило, составляет 1 г геля (что соответствует 1 мг эстрадиола) в сутки, но определяется степенью выраженности симптомов. В зависимости от клинической картины доза может быть изменена после 2-3 циклов индивидуально от 500 мг до 1.5 г геля в сутки (что соответствует от 500 мкг до 1.5 мг эстрадиола в сутки).   Пациенткам с интактной (неоперированной) маткой во время лечения Дивигелем рекомендуется назначать гестаген (например - медроксипрогестерона ацетат, норэтистерон, норэтистерона ацетат или дигидрогестерон) в течение 10-12 дней в каждый цикл. После курсового применения гестагена должно наступить менструальноподобное кровотечение. При внеочередных или длительных маточных кровотечениях следует обязательно установить причину их возникновения.   У пациенток в постменопаузном периоде продолжительность цикла может быть увеличена до 3 мес.   Гель наносят 1 раз/ на чистую кожу нижней части передней стенки живота, поясничной области, плеч, предплечий либо поочередно на правую или левую ягодицы, ежедневно чередуя места нанесения. Площадь нанесения должна быть равна по величине 1-2 ладоням. После нанесения препарата следует подождать несколько минут, пока гель не подсохнет (2-3 мин).   Место нанесения геля нельзя ополаскивать в течение 1 ч. Следует избегать случайного попадания Дивигеля в глаза. Следует вымыть руки сразу же после нанесения геля   В случае пропуска очередного применения геля следует сделать это как можно скорее, однако не позднее чем в течение 12 ч с момента нанесения препарата по схеме. Если прошло более 12 ч, то применение Дивигеля стоит отложить до следующего раза. При нерегулярном применении препарата (пропущенные дозы) могут возникнуть менструальноподобные маточные прорывные кровотечения.